“液-液相分离”(LLPS)介导基因快速激活及白血病的发生

发布者:许峰发布时间:2020-01-01浏览次数:13


202011日,国际知名学术期刊Science Advances正式接收了“发育与疾病相关基因”教育部重点实验室林承棋、罗卓娟课题组二年级博士研究生郭澄豪等人有关基因转录复合体形成及作用机制的研究工作成果(ENL initiates multivalent phase separation of the Super Elongation Complex (SEC) in controlling rapid transcriptional activation, Science Advance, 2020)。

基因转录是承载于DNA之上遗传信息传递的首要步骤。细胞命运决定、个体发育以及疾病的发生发展决定于基因的差异性表达。其重要限速步骤在于RNA聚合酶II会暂停于这些基因的启动子下游。林承棋教授之前的研究鉴定并发现,多亚基、大分子蛋白质复合物,超级转录延伸复合物(SEC)可通过磷酸化RNA聚合酶II等因子,让其从暂停的状态中释放出来,促进下游基因进行有效的转录。然而,SEC各组分如何在体组装成具有生物学功能的大分子蛋白质复合物,以及如何促进基因表达的生物物理学基础仍然未知。

长期以来,人们困惑于细胞内膜系统之外的分子如何有序活动调控生命过程。近年来有关细胞内“液-液相分离”(LLPS)概念的提出可能解释这种生物过程。本研究发现SEC组分ENLAFF4能够通过LLPS动态地从非活性HEXIM1-p-TEFb复合物中分离和浓缩出SEC的激酶模块p-TEFb,从而促进SEC的快速组装,以响应细胞的需要。ENL能够将p-TEFb分离并富集到LLPS形成的液滴中,而其LLPS的液滴流动性则需要多个SEC亚基共同发挥作用。在应激条件下,SEC液滴在可快速动态形成,并诱导转录快速进行。我们的研究揭示SEC介导的多价相分离在RNA聚合酶II转录暂停释放中起着关键作用,并从全新的角度为基因快速协调性转录激活程序的机制探索提供了新的认识。此外,我们还发现在混合谱系白血病(MLL)中,SECMLL基因的转位融合,可以极大促进SEC相分离,从而促进癌基因快速转录并维持高表达状态。这一发现将为SEC相关的人类疾病发病机制探索及药物靶向筛选方案提供了新的方向与思路。

重点实验室与东大-Allen脑研究院的部分同事参与了本课题的研究与讨论。该工作得到了科技部国家重点研发计划(2018YFA0800100)、国家自然科学基金委面上项目、江苏省科技厅杰出青年项目等的资助。